重症患者低分子肝素预防静脉血栓栓塞症需要监测抗Ⅹa因子水平吗？
重症患者低分子肝素预防静脉血栓栓塞症需要监测抗Ⅹa因子水平吗？
危重症患者静脉血栓栓塞症（VTE）发生率高、病死率高，使用固定剂量低分子肝素（LMWH）预防后仍有VTE发生和出血风险。手术或外伤患者使用LMWH预防后抗Ⅹa因子水平多不达标。危重症患者病情复杂，且抗凝血酶Ⅲ水平低的患者比例较高，抗凝血酶Ⅲ水平低可影响LMWH的预防效果，导致VTE发生。根据抗Ⅹa因子水平调整LMWH剂量能否减少危重症患者VTE发生尚无定论。未来还需要进行高质量的多中心随机对照试验，以建立危重症患者精准预防VTE的新方法。
静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）。DVT是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，常发生于下肢，血栓脱落可引起PTE；PTE与DVT有相同的易患因素，是VTE在不同部位、不同阶段的两种临床表现形式。DVT可并发PTE，导致死亡，是最常见的、可预防的医院死亡原因。预防医院获得性VTE是卫生服务的重点，是世界范围内提高患者安全的第一大医院战略 [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ]。VTE慢性期，有20%～50%的患者可发生血栓形成后综合征，其中5%～10%病情严重 [ 2 , 5 ]；还有多达5%的PTE患者可发生慢性血栓栓塞性肺动脉高压 [ 5 ]，这些均显著影响患者的生活质量。危重症患者是VTE的高危人群，低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是首选预防VTE的方法 [ 7 ]，现就危重症患者是否需要监测抗Ⅹa活性水平指导LMWH预防VTE的剂量进行总结。
1 固定剂量LMWH预防后仍有VTE发生
VTE在危重症患者中很常见，因病情、血栓预防方法和检查手段不同，VTE发生率差异较大 [ 7 , 8 , 9 ]。目前已经确定的危重症患者继发VTE的危险因素包括：高龄、肥胖、手术、癌症、卧床、感染、心肌梗死、既往VTE病史、口服避孕药、创伤、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）>12分、机械通气、留置中心静脉导管、血液净化治疗、使用肌松剂、镇静、缩血管药物、输注血小板等 [ 2 , 4 , 7 , 10 ]。危重症患者合并VTE多个高危因素是VTE的高危人群。VTE的预防是关键，预防方法主要分为物理预防和抗凝药物预防。抗凝药物包括普通肝素、LMWH、维生素K拮抗剂和新型口服抗凝药物等 [ 1 , 3 , 4 ]。与普通肝素相比，LMWH的生物利用度约为90%，具有可预测的抗凝作用，可以降低VTE发生率，不增加出血风险，且肝素诱导血小板减少症的发生率低于普通肝素，广泛用于VTE的预防和治疗。EXCLAIM研究在长期行动不便的急性内科患者中就依诺肝素与安慰剂进行对比，结果显示，使用依诺肝素可将VTE的发生率从4.0%降低到2.5%，但大出血事件的发生率从0.3%增加到0.8% [ 11 ]。对于危重症患者，LMWH预防VTE是首选，新型口服抗凝药和抗血小板药阿司匹林等未推荐 [ 1 , 3 , 4 , 5 , 12 , 13 ]。LMWH用于VTE预防的剂量为40 mg、每日1次，不监测抗Ⅹa活性水平 [ 1 , 14 , 15 , 16 , 17 ]。传统的凝血检测无法监测LMWH的抗凝效果，抗Ⅹa活性水平监测是LMWH监测的"金标准"。尽管大多数接受LMWH抗凝的患者可能不需要监测抗Ⅹa水平 [ 12 ]，但随着临床应用，发现肾功能不全、肥胖、妊娠妇女、儿童等特殊患者，需要监测抗Ⅹa水平 [ 1 , 4 ]；并且有研究者发现，对于手术和创伤患者，固定剂量LMWH预防不足，"突破性"VTE多发 [ 18 , 19 ]。Wang等 [ 20 ]的前瞻队列研究显示，给予281例外科住院患者LMWH预防后，"突破性"DVT发生率为22.0%。在危重症患者中也发现，预防后VTE仍有4.0%～37.2%的失败率 [ 7 , 21 , 22 ]。危重症患者VTE发生率较高，重在预防，固定剂量LMWH因其优越性广泛用于VTE预防，但在特殊人群中，即便采取固定剂量LMWH预防，仍有"突破性VTE"的发生。
1999年Samama等 [ 23 ]的Medenox研究，以危重症患者为研究对象，将依诺肝素每日40 mg和每日20 mg的剂量与安慰剂进行比较，结果显示，每日40 mg依诺肝素的效果优于安慰剂，VTE发生率显著降低。自此，大多数危重症患者使用每日1次40 mg依诺肝素的剂量。目前鲜见关于危重症患者LMWH给药方案的新研究 [ 24 ]。
2 固定剂量LMWH抗Ⅹa活性水平不达标
1994年Alhenc-Gelas等 [ 25 ]的研究表明，与固定剂量LMWH相比，根据抗Ⅹa水平监测调整剂量并不能改善患者发生VTE；并且多年来临床无监测抗Ⅹa活性水平的能力，故LMWH预防VTE应固定剂量 [ 14 , 15 , 16 , 17 ]。但LMWH固定剂量不利于妊娠妇女、儿童、肥胖和肾功能不全患者，建议监测抗Ⅹa峰值调整LMWH剂量 [ 12 , 26 , 27 ]。越来越多的研究数据表明，在不同的患者中，固定剂量LMWH以不同的速率代谢，需要监测抗Ⅹa以量化依诺肝素抗凝程度 [ 28 , 29 ]。通过监测抗Ⅹa水平发现，大多数的手术及创伤患者在使用依诺肝素40 mg、每日1次时抗凝作用不足 [ 18 , 30 ]。Pannucci等 [ 19 ]针对每日40 mg依诺肝素预防结直肠手术患者VTE的研究显示（单中心非随机临床试验），在监测抗Ⅹa峰值水平的106例患者中，72例（67.9%）抗凝治疗不足（抗Ⅹa峰值<0.3 kU/L）；体质量与抗Ⅹa峰值呈负相关，其中47例患者的抗Ⅹa谷值无法监测，即大多数患者每日至少12 h未检测到抗凝。说明大多数结肠直肠手术患者固定剂量依诺肝素的抗凝预防不足。尽管采取了符合指南的LMWH预防措施，"突破性"VTE事件在手术患者中仍很常见。几项多中心随机临床试验表明，在接受每日40 mg依诺肝素的腹部和盆腔手术患者中，有症状和无症状VTE的发生率在4.8%～12.6% [ 31 , 32 ]。术后抗Ⅹa水平不足的患者更可能发生无症状或有症状的VTE，两者显著相关 [ 18 , 19 ]。2021年美国创伤外科协会建议，对于创伤和外科重症监护病房（ICU）患者，根据抗Ⅹa监测调整依诺肝素剂量，且抗Ⅹa监测目标为峰值，预防VTE目标值范围为0.2～0.4 kU/L，能够让更多患者抗Ⅹa水平在目标范围内，虽然能否降低VTE尚无定论，但可以降低出血风险 [ 33 ]。2020年西部创伤协会建议，对需要入住ICU的中重度创伤、烧伤和肿瘤外科患者，考虑监测依诺肝素抗Ⅹa水平，但证据不足；对抗Ⅹa水平的适当目标存在一些争论，共识建议峰值范围0.2～0.4 kU/L或谷值范围0.1～0.2 kU/L [ 34 ]。一项包含24项观察性研究的荟萃分析显示，在采用固定剂量LMWH预防VTE的创伤患者中，抗Xa水平不足的现象普遍存在（62.8%）；同时研究表明，达到足够的抗Xa峰值水平（0.2～0.5 kU/L）或谷值水平（0.1～0.2 kU/L）与显著降低VTE风险相关（ P＝0.03），且不会增加出血并发症的风险。尽管如此，该研究也显示根据抗Xa水平调整LMWH剂量与降低VTE风险之间的关联并不显著（ P＝0.08）。该荟萃分析仅纳入创伤患者群体，并且将抗Xa谷值和峰值水平的研究结果合并分析，而没有区分它们在降低VTE风险上的独立效果。因此，未来需要开展更多高质量的随机对照试验，以验证根据抗Xa水平调整LMWH剂量是否可以有效降低VTE风险 [ 35 ]。固定剂量LMWH对多数患者预防VTE适宜，但对特殊人群如妊娠、儿童、外伤、手术等患者，使用固定剂量LMWH预防VTE后抗Xa活性不足比较多见。抗Xa水平达标与VTE降低相关，但根据抗Xa水平调整LMWH剂量能否降低VTE发生尚无定论。
3 危重症患者抗凝血酶Ⅲ水平低较多见
危重症患者病情复杂，存在创伤、APACHEⅡ>12分、机械通气、留置中心静脉导管、长时间制动以及严重炎症等多种危险因素，同时合并肾脏清除率、药物生物利用度和凝血的改变，容易发生VTE [ 2 , 4 , 7 , 10 , 24 , 28 , 29 , 34 ]。抗凝血酶Ⅲ是一种主要由肝脏产生的单链糖蛋白，作用于FⅦa、FⅨa等凝血因子的含丝氨酸残基的活性中心，使其灭活，是抗凝血酶中最重要的一种，对凝血酶的灭活80%依赖抗凝血酶Ⅲ，以此起到预防血栓形成的作用。抗凝血酶Ⅲ单独灭活凝血因子速度慢，但与肝素结合后，其灭活速度增加1 000倍，因此抗凝血酶Ⅲ数量减少或功能紊乱可影响抗凝效果，可能导致VTE形成 [ 9 , 36 ]。危重症患者的抗凝血酶Ⅲ水平低。一项研究纳入227例外科ICU患者，抗凝血酶Ⅲ水平低于正常值的80%被认为是低水平，结果显示66.9%的患者抗凝血酶Ⅲ水平较低，且与抗凝血酶Ⅲ水平正常的患者相比，抗凝血酶Ⅲ水平低的患者VTE发生率更高（28.9%比16.0%， P＝0.04） [ 37 ]。一项多中心前瞻性队列研究纳入1 103例严重脓毒症成人患者，发现抗凝血酶Ⅲ活性的降低与病死率升高显著相关；且抗凝血酶Ⅲ活性约为50%时，病死率急剧升高 [ 38 ]。一项回顾性队列研究纳入85例脓毒症患者，根据28 d预后分为存活组和死亡组，结果显示，死亡组抗凝血酶Ⅲ活性明显低于存活组〔（53.67±28.57）%比（80.96±24.18）%， P<0.01〕，且随着脓毒症病情的加重，患者抗凝血酶Ⅲ活性逐渐下降 [ 39 ]。危重症患者合并多种危险因素，抗凝血酶Ⅲ低多见，且抗凝血酶Ⅲ低可影响LMWH抗凝效果，容易发生VTE。